Κληρονομικά σύνδρομα και καρκίνος μαστού

Γράφουν η Αλεξάνδρα Τσιγγινού, Γυναικολόγος, Χειρουργός Μαστού και ο Κωνσταντίνος Δημητρακάκης, Αν. Καθ/της Παν/μίου Αθηνών, Γυναικολόγος, Χειρουργός Μαστού, Επιστημονικοί Συνεργάτες Κλινικής ΡΕΑ

 

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί τη συχνότερη κακοήθη νόσο που αφορά τις γυναίκες του αναπτυγμένου κόσμου. Σύμφωνα με τα επιδημιολογικά δεδομένα στο δυτικό κόσμο, 1 στις  8 γυναίκες (περίπου 12,5%) θα εμφανίσει καρκίνο του μαστού στη διάρκεια της ζωής της. Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι άγνωστης αιτιολογίας, ακόμα και αν υπάρχουν περιβαλλοντικοί ή lifestyle ή άλλοι παράγοντες κινδύνου και θεωρούνται Σποραδικού τύπου.

Από τα περιστατικά καρκίνου μαστού που θα διαγνωσθούν ποσοστό 5-10% φαίνεται ότι συνδέεται με κάποιου βαθμού κίνδυνο κληρονομικής φύσεως. Δηλαδή ο καρκίνος στις περιπτώσεις αυτές οφείλεται σε γονίδια που φέρουν παθολογικές μεταλλάξεις και έχουν μεταφερθεί από γονέα σε απόγονο. Ένα ακόμη μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών, μεγαλύτερο από 20%, είναι μέλη οικογενειών στις οποίες υπάρχουν και άλλα περιστατικά καρκίνου μαστού, αλλά δεν αναγνωρίζεται σαφής κληρονομική μεταφορά ή κάποιο παθολογικά μεταλλαγμένο γονίδιο. Στην δεύτερη περίπτωση μιλάμε για ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο λόγω Οικογενούς Προδιάθεσης σε αντίθεση με την πρώτη κατάσταση στην οποία αναζητούμε Κληρονομικά Σύνδρομα και γονίδια που σχετίζονται με εμφάνιση καρκίνου.

Γονίδια και μεταλλάξεις που συνδέονται με καρκίνο

Γονίδια είναι κομμάτια γενετικού υλικού που φέρουν πληροφορίες για την παραγωγή ειδικών πρωτεϊνών, για την ανάπτυξη και λειτουργία όλων των μηχανισμών των ζωντανών οργανισμών. Εφόσον η πληροφορία που έχουν και μεταφέρουν είναι φυσιολογική, παράγεται η φυσιολογική πρωτεΐνη η οποία παίρνει τη θέση της στην αλυσίδα αντιδράσεων για την φυσιολογική πορεία της κάθε λειτουργίας. Αν υπάρχει «λάθος» σε ένα γονίδιο και η πληροφορία που μεταφέρεται αντίστοιχα έχει αλλοιωθεί, συνήθως αναστέλλεται/ακυρώνεται η παραγωγή της πρωτεΐνης για την οποία είναι υπεύθυνο και η αντίστοιχη λειτουργία διαταράσσεται. Οι αλλοιώσεις αυτές στο γενετικό υλικό ονομάζονται γενικά μεταλλάξεις. Μεταλλάξεις ως παθολογικές αλλοιώσεις του γενετικού υλικού μπορεί να συμβούν σε οποιαδήποτε φάση της ζωής και να αφορούν το συγκεκριμένο όργανο στον οποίο εμφανίστηκαν, αλλά οι κληρονομούμενες, είναι μεταλλάξεις οι οποίες μεταφέρονται απευθείας από τους γονείς, με τις οποίες ένα άτομο γεννιέται και τις φέρει (ακόμη και αν δεν τις εκφράζει) σε όλα του τα κύτταρα

Τα κληρονομικά σύνδρομα στα οποία αναφερόμαστε, ορίζονται από την παρουσία τέτοιων σημαντικών παθολογικών μεταλλάξεων οι οποίες έχουν κληρονομηθεί σε ένα άτομο από τον βιολογικό πατέρα ή μητέρα του. Στο σημείο αυτό πρέπει να ξεκαθαριστεί ότι η μεταφορά παθολογικής μετάλλαξης μπορεί να γίνει από οποιοδήποτε από τους δύο γονείς και ότι ένας/μια γονιός-φορέας της μετάλλαξης έχει 50% πιθανότητα να μεταφέρει την μετάλλαξη στον/στην απόγονό του.

Όπως αναφέρθηκε, το ποσοστό κληρονομικής αιτιολογίας καρκίνου μαστού δεν είναι πολύ υψηλό: αφορά λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων καρκίνου μαστού. Σε αυτό τον επιλεγμένο πληθυσμό, περισσότερο από το 80% των καρκίνων αποδίδεται στο Κληρονομικό σύνδρομο Καρκίνου Μαστού-Ωοθηκών (Hereditary Breast & Ovarian Cancer Syndrome – HBOC) και οφείλεται σε παθολογικές μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA 1 & BRCA 2. Τα γονίδια BRCA 1&BRCA 2 στη φυσιολογική μη μεταλλαγμένη τους μορφή υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα και ο ρόλος τους είναι να επιδιορθώνουν σφάλματα του γενετικού υλικού και να εξασφαλίζουν έτσι ομαλή ανάπτυξη και λειτουργία των κυττάρων. Συμπεριφέρονται έτσι ως  Ογκοκατασταλτικά γονίδια. Σε περίπτωση μετάλλαξης, οι Ογκοκατασταλτικές πρωτεΐνες παράγονται ελλιπώς με αποτέλεσμα τη μειωμένη προστασία και πιθανή εκδήλωση όγκου όταν και αν υπάρξουν και άλλες παράλληλες κυτταρικές «αδυναμίες». Γυναίκες-φορείς παθολογικών μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA 1 & BRCA 2 έχουν πιθανότητα μεγαλύτερη από 70% να εμφανίσουν καρκίνο μαστού στη διάρκεια της ζωής τους (υπενθυμίζεται ότι ο αντίστοιχος κίνδυνος σποραδικού καρκίνου μαστού είναι σχεδόν 12,5%  και θεωρείται ήδη υψηλός) και επίσης είναι μεγάλη η πιθανότητα εκδήλωσης πιο σπάνιων καρκίνων όπως καρκίνου ωοθηκών ή παγκρέατος. Άνδρες-φορείς παθολογικής μετάλλαξης BRCA 2 κυρίως γονιδίου έχουν 7πλάσια πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου προστάτη συγκρινόμενοι με άνδρες χωρίς παθολογική μετάλλαξη.

Κληρονομούμενες μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια συνδέονται επίσης με καρκίνο μαστού, αλλά όχι τόσο ισχυρά ή σε τέτοιο βαθμό κινδύνου όπως τα BRCA 1 & BRCA 2. Επίσης είναι μεταλλάξεις ακόμη σπανιότερες στον πληθυσμό και δεν είναι τόσο καλά μελετημένες όσο αυτές των BRCA γονιδίων.

 

Κληρονομικά σύνδρομα που σχετίζονται με καρκίνο

Ένας αριθμός παθολογικών συνδρόμων έχει αναγνωρισθεί ότι εκφράζεται με την εμφάνιση κακοηθειών σε διάφορα όργανα μεταξύ των οποίων και ο μαστός της γυναίκας. Στον παρακάτω πίνακα εμφανίζονται τα πιο συχνά και γνωστά σύνδρομα που σχετίζονται με εμφάνιση καρκίνου μαστού κληρονομικού τύπου και τα εμπλεκόμενα γονίδια (Πίνακας 1)

Ο καρκίνος που εμφανίζεται στο πλαίσιο κληρονομικών συνδρόμων συχνά εμφανίζει κάποιους ιδιαίτερους χαρακτήρες, διαφοροποιούμενος από την σποραδική νόσο.

  • Το συχνότερο και πλέον χαρακτηριστικό κληρονομικών συνδρόμων είναι ότι αφορούν περισσότερο σε οικογένειες και λιγότερο σε μεμονωμένα άτομα. Πρόκειται για οικογένειες στις οποίες διάφορα μέλη έχουν εμφανίσει ήδη καρκίνους, και η νόσος απασχολεί εξ αίματος συγγενείς διαφορετικών γενεών. Πολλαπλά περιστατικά καρκίνου μαστού ή/και ωοθηκών στις γυναίκες μιας οικογένειας είναι χαρακτηριστικό του συνδρόμου κληρονομικού καρκίνου μαστού-ωοθηκών
  • Όπως εμφανίζεται σε πολλαπλά μέλη της ίδιας οικογένειας ο Κληρονομικός καρκίνος, αντίστοιχα μπορεί να εμφανιστεί με πολλαπλές εντοπίσεις στο ίδιο άτομο. Μιλάμε δηλαδή για άτομα που εμφανίζουν ταυτόχρονα ή ετερόχρονα καρκίνο και στους δύο μαστούς, ή σε μαστό και ωοθήκες ή σε παχύ έντερο και μαστό ή ενδομήτριο.
  • Άλλο χαρακτηριστικό που αναγνωρίζεται στον κληρονομικό καρκίνο είναι η εμφάνισή του σε νεαρές ηλικίες. Έτσι ενώ ο σποραδικός καρκίνος μαστού είναι κυρίως νόσος των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, στα πλαίσια κληρονομικών συνδρόμων μπορεί να εμφανιστεί ακόμα και σε ηλικίες μικρότερες των 30 ετών. Υπάρχουν μάλιστα ερευνητές που υποστηρίζουν ότι η εκδήλωση της νόσου τοποθετείται σε νεότερη ηλικία σε κάθε επόμενη γενιά. Κατ’ αναλογία φαίνεται ότι γυναίκες που νόσησαν σε πολύ νεαρή ηλικία εμφανίζονται να φέρουν παθολογικές μεταλλάξεις σε πολύ μεγάλο ποσοστό.
  • Τέλος για την αναγνώριση κληρονομικών συνδρόμων αξιολογούμε και κάποια ειδικά χαρακτηριστικά όπως η εκδήλωση καρκίνου μαστού σε άνδρες, νόσος ιδιαίτερα σπάνια αλλά συνδέεται με μετάλλαξη σε γονίδια της ομάδας BRCA. Επίσης η μη έκφραση Ορμονικών υποδοχέων σε γυναικείο καρκίνο μαστού φαίνεται πως μπορεί να εμπίπτει στην έκφραση καρκίνου οφειλόμενου σε παθολογική γονιδιακή μετάλλαξη.

Αξιολογώντας τα χαρακτηριστικά που υπάρχουν διαθέσιμα στο ιστορικό ατόμων με καρκίνο, ένας γυναικολόγος που παρακολουθεί ασυμπτωματικές γυναίκες είναι σε θέση να αναγνωρίσει άτομα και οικογένειες που πιθανά βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν μορφές καρκίνου. Η αξιολόγηση του κληρονομικού κινδύνου είναι το βασικό βήμα στην περαιτέρω διαχείριση. Ακολουθεί, εάν χρειάζεται γενετική συμβουλευτική από ειδικό με εμπειρία σε γενετικά σύνδρομα, ώστε να γίνει η απαιτούμενη ενημέρωση και ενδεχομένως, γενετικός έλεγχος. (ASCOCommitteeOpinionNo 634/ June 2015)

Γενετικός Έλεγχος

Σήμερα έχουν αναπτυχθεί ειδικά τεστ για την ανίχνευση παθολογικών μεταλλάξεων του γενετικού υλικού. Η ευαισθησία των τεχνικών αυτών συνεχώς εξελίσσεται με την αύξηση της εργαστηριακής εμπειρίας και την προσθήκη περαιτέρω γνώσης ως προς την έκφραση παθολογικών και μη παθολογικών αλλαγών του DNA. Παρόλα αυτά δεν είμαστε ακόμη έτοιμοι να ελέγξουμε ολόκληρο τον πληθυσμό καθώς αφενός δεν κρίνεται απαραίτητο ή γενικά χρήσιμο, το κόστος είναι αρκετά υψηλό και η ακρίβεια των αποτελεσμάτων είναι υψηλότερη σε στοχευμένους πληθυσμούς. Ταυτόχρονα αναπτύσσονται και προτιμώνται τεστ που εξετάζουν την ακεραιότητα ή την παρουσία μεταλλάξεων σε πολλαπλά γονίδια ώστε να μην παραγνωρίζεται η πιθανότητα εκδήλωσης και σπανιότερων συνδρόμων, για την καλύτερη διαχείριση και ενημέρωση ασθενών και των οικογενειών τους.

Γενετικός έλεγχος συνιστάται σε γυναίκες με καρκίνο μαστού ο οποίος εμφανίστηκε σε νεαρή ηλικία (συνήθως <45 ετών), ή/και δεν εκφράζει ορμονικούς υποδοχείς ή/και εκδηλώνεται αμφοτερόπλευρα ή και σε άλλα όργανα. Αντίστοιχα ισχύουν και για ασθενείς που έχουν εκδηλώσει καρκίνο σε άλλα όργανα και έχουν αναγνωρισθεί χαρακτηριστικά κληρονομικού συνδρόμου. Επίσης συνιστάται να εξετάζονται άτομα που έχουν εκδηλώσει καρκίνο και υπάρχουν και άλλα μέλη της οικογένειας με αντίστοιχη διάγνωση ή παρουσία στην οικογένεια σπάνιων τύπων καρκίνου, όπως καρκίνου μαστού σε άρρενα μέλη. Άτομα που δεν έχουν εμφανίσει καρκίνο αλλά προέρχονται από οικογένεια με πολλά περιστατικά καρκίνου από την ίδια προγονική πλευρά (με έμφαση σε περιστατικά συγγένειας 1ου ή 2ουβαθμού) ή υπάρχει μέλος στην οικογένεια με διαπιστωμένη παθολογική μετάλλαξη σχετικού γονιδίου, συνιστάται να εξετάζονται.

Είναι φανερό ότι το οικογενειακό ιστορικό είναι καθοριστικός παράγοντας για την επιλογή των ατόμων εκείνων που χρειάζεται να υποβληθούν σε γενετικό τεστ. Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή ώστε να μην αγνοηθούν περιπτώσεις στις οποίες το οικογενειακό ιστορικό μπορεί να μην επαρκεί για την εξαγωγή συμπερασμάτων. Κάτι τέτοιο συμβαίνει σε μικρές οικογένειες με προγόνους που μπορεί να έχουν χάσει τη ζωή τους σε νεαρή ηλικία από άλλους παράγοντες πριν τις πιθανές ηλικίες εκδήλωσης κακοηθειών, σε περιπτώσεις μεταβίβασης παθολογικών γονιδίων για γυναικολογικούς καρκίνους από άρρενα μέλη σε μικρές οικογένειες ή αν δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τις δύο οικογένειες των βιολογικών γονέων του ατόμου που εξετάζουμε (πχ σε περίπτωση υιοθετημένου ατόμου). Έτσι, τόσο η ανάγκη γενετικού ελέγχου όσο και η ερμηνεία των θετικών ή αρνητικών αποτελεσμάτων ως προς την πρακτική τους διάσταση, άπτεται της εμπειρίας και της γνώσης του ειδικού.

Διαχείριση κληρονομικού καρκίνου

Η διαχείριση των κληρονομικών συνδρόμων με εμφάνιση καρκίνου είναι ειδικό αντικείμενο. Η αναγνώριση του κινδύνου αφορά το άτομο που έρχεται πρώτο για εξέταση αλλά επεκτείνεται στην οικογένειά του. Χρειάζεται ενδελεχής ενημέρωση σχετικά με τα όσα είναι γνωστά για τη φύση του κάθε συνδρόμου και τις επιλογές δράσης.

Ειδικά για τον καρκίνο μαστού, η μοναδική διαθέσιμη προληπτική μέθοδος μείωσης, σχεδόν εξουδετέρωσης του κινδύνου, η προφυλακτική αμφοτερόπλευρη μαστεκτομή (με ταυτόχρονη πλαστική αποκατάσταση για καλύτερο αισθητικό αποτέλεσμα) συνιστάται σε για γυναίκες-μέλη οικογενειών στις οποίες έχει διαγνωσθεί σύνδρομο κληρονομικού καρκίνου Μαστού-Ωοθηκών. Στις γυναίκες αυτές συνιστάται επίσης η προφυλακτική αφαίρεση των ωοθηκών πριν την εμμηνόπαυση (εφόσον έχουν συμπληρώσει την οικογένειά τους), η οποία συμβάλλει τόσο στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου μαστού όσο και στην πρόληψη εμφάνισης καρκίνου ωοθηκών.

Οι φαρμακευτικές επιλογές μείωσης του κινδύνου περιλαμβάνουν τη χρήση Ειδικών Ρυθμιστών των Οιστρογονικών υποδοχέων (SERMs: Specific Estrogen Receptor Modulators)όπως η Ταμοξιφαίνη και η Ραλοξιφαίνη, καθώς και της κατηγορίας των Αναστολέων Αρωματάσης, όπως η Εξεμεστάνη και η Αναστραζόλη. Τα φάρμακα αυτά φαίνεται να  μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ορμονοεξαρτώμενων καρκίνων μαστού.

Ταυτόχρονα δομείται στρατηγική τακτικής απεικονιστικής παρακολούθησης μαστών με το σκεπτικό του υψηλού κινδύνου εμφάνισης καρκίνου για γυναίκες που δεν δέχονται να υποβληθούν σε προφυλακτικές χειρουργικές επεμβάσεις.

Επίσης, ειδικοί χημειοθεραπευτικοί παράγοντες αναπτύσσονται σήμερα για να εφαρμοσθούν σε πρωτόκολλα θεραπείας ασθενών με καρκίνο γονιδιακής αιτιολογίας, όπως ο επιθηλιακός καρκίνος ωοθήκης που οφείλεται σε BRCA μετάλλαξη.

Τέλος, τα μέτρα και οι συστάσεις που ισχύουν για όλες τις γυναίκες σχετικά με την μείωση κινδύνου εμφάνισης καρκίνου έχουν φυσικά θέση και σε άτομα υψηλού κινδύνου:

  • Τακτική απεικονιστική παρακολούθηση με Μαστογραφία και εξέταση από τον ιατρό σύμφωνα με τις υπάρχουσες οδηγίες
  • Συμμόρφωση με τα προγράμματα screening για άλλους καρκίνους (δεν πρέπει να ξεχνάμε την εξέταση ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ ακόμη και αν δεν αφορά κληρονομικό καρκίνο)
  • Διατήρηση φυσιολογικού σωματικού βάρους (ιδιαίτερα μετά την εμμηνόπαυση)
  • Τακτική σωματική άσκηση
  • Θρεπτική υγιεινή διατροφή
  • Αποφυγή ή διακοπή καπνίσματος και αποφυγή υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ

 

Η εφαρμογή του γενετικού ελέγχου στην κλινική πράξη έχει προσθέσει σημαντικές εξελίξεις την τελευταία δεκαετία και συνεχώς επεκτείνεται. Αναπτύσσονται καλύτερες τεχνολογίες διάγνωσης και αναγνώρισης γενετικών συνδρόμων και εμπλουτίζεται συνεχώς η εμπειρία σχετικά με την κλινική εκδήλωση και τη σημασία των αποτελεσμάτων των γονιδιακών ελέγχων. Αυτή η πρόοδος συμβάλει στην καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών εμφάνισης του καρκίνου οπότε εξελίσσονται οι στρατηγικές αντιμετώπισης του και ταυτόχρονα αναπτύσσονται στοχευμένες και δυνητικά αποτελεσματικότερες θεραπείες.  Έτσι, η ενσωμάτωση των γνώσεων της γενετικής στην κλινική Ογκολογική πρακτική από την αναγνώριση/διάγνωση στην αντιμετώπιση (χειρουργική ή μη) και την περαιτέρω υποστήριξη των ασθενών και των οικογενειών τους έχει προωθήσει την βελτίωση του χειρισμού περιστατικών με κληρονομική επιβάρυνση.

 

Πίνακας 1